科研进展
  • 科研进展
  •     2015年1月29日,我院龚高浪研究员与张占军教授课题组合作的研究成果,载脂蛋白E(Apolipoprotein E,APOE)基因启动子rs405509多态性加速大脑皮层形态老化的研究,在线发表于神经科学杂志《The Journal of Neuroscience》,文章的第一作者是我院二年级博士生陈姚静、三年级硕士生顾斌等同学。
        一直以来,高危基因都是加速认知老化的危险因素,也是老年性痴呆的最大风险。已有研究证实,APOEε4等位基因携带者是阿尔兹海默症(Alzheimer Disease,AD)中最为公认的风险因素。但是,更多的研究发现加速老化和AD的发生可能是由多种高危基因作用的结果。因此发现和不断证实APOEε4 等位基因之外的风险遗传因素是目前认知老化研究领域中遗传影像研究的热点和难点。该研究通过对120名认知正常的老年人(59名非痴呆老年rs405509TT携带者和61名G携带者)进行了全面的认知功能评估以及结构磁共振成像扫描。研究发现,rs405509TT基因携带者随年龄增加加速了左侧旁海马回的皮层萎缩,在全脑皮层厚度的相关性研究发现,变薄的左侧旁海马皮层与多个脑区(左内侧额上回,辅助运动区及中央旁小叶)间关联强度降低,TT携带者旁海马萎缩与其一般认知能力(MMSE 测查分数)的下降紧密相关。更为有趣的发现是,启动子rs405509的这种脑结构形态与性别紧密相关,TT等位基因的男性携带者额叶及颞枕叶相关区域皮层厚度较薄,在女性携带者却不受影响。
        Rs405509是APOE 基因启动子区域上重要的SNP 位点,位于转录起始点上游219个碱基对处,是鸟苷酸G 到胸腺嘧啶T的突变。Rs405509 的T等位基因可能与AD 相关。国外的一些流行病学研究证实AD 患者中的T 等位基因频率显著高于健康人群,TT 基因型发展为AD 的可能性大大升高。该研究首次在中国汉族人群中,发现了APOE 基因启动子rs405509 多态性加速老化的影像学证据,也是首次从脑灰质结构角度探究了rs405509多态性加速认知老化的脑机制。旁海马回是AD早期较为易感的区域,且旁海马回的萎缩也是APOEε4携带者的早期损伤特征之一。这可能暗示rs405509 TT等位基因加速脑老化的模式与APOEε4基因及AD早期损伤的模式有一定的关联,说明rs405509 TT等位基因在揭示脑老化机制及AD发病机制方面具有重要作用。该项研究为进一步揭示AD致病风险基因的神经生物学机制提供了重要的参考,为加深理解该基因型对认知老化的影响及其脑机制,逐步厘定影响加速老化的高危基因,早期防控和延缓老年性痴呆的发生都有着重要意义。

    图:rs405509 和年龄对皮层厚度的交互作用。(A)rs405509 和年龄对皮层厚度的交互作用F统计图。(B)进行了随机场校正后仍显著的脑区(FWE-corrected p=0.007),主要位于左侧海马旁回。黑底脑图是VBM验证结果,同样显出了rs405509 和年龄在左侧海马旁回的交互作用显著。(C)rs405509不同基因型与年龄对左侧海马旁回的交互作用的散点图。随着年龄增长,相比GG/GT 组(蓝色),TT 组(红色)的左侧海马旁回的皮层厚度随年龄的下降速度更快。
     
        Yaojing Chen, Peng Li, Bin Gu, Zhen Liu, Xin Li, Alan C Evans, Gaolang Gong, Zhanjun Zhang. (Jan 2015) “The effects of an APOE promoter polymorphism on human cortical morphology during non-demented aging.”The Journal of Neuroscience. http://www.jneurosci.org/content/35/4/1423.short